晚期肺癌治療仍有瓶頸
臺大醫院外科部主任陳晉興表示，肺癌堪稱國人的「新國病」，已連續3年超越大腸癌與乳癌，成為國內發生人數最多的癌症，每年新增逾2萬名個案；死亡人數更長年高居第一，僅2024年就有超過1萬人因肺癌離世，也是健保癌症藥費支出最高的疾病，每年超過280億元。
其中，又以肺腺癌為最常見的肺癌類型，由於肺癌早期症狀不明顯，許多患者確診時已屬晚期。儘管目前針對末期患者已有化療、標靶、免疫療法等武器，也加入血管新生抑制劑，希望切斷腫瘤養分來源，但晚期肺癌仍容易產生抗藥性，因此死亡率始終難以有效下降。
陳晉興說，過去認為只要切斷腫瘤血流供應「斷水」，即可抑制癌細胞，但研究團隊發現，「只停止血流供應是不夠的，因為神經會指導癌細胞進一步惡化、發展跟轉移。」
▲臺大醫院外科部主任陳晉興。（圖／陳睿緯攝）
肺癌竟靠神經躲避免疫治療
這項研究由臺大醫院攜手英國弗朗西斯．克里克研究院、哈佛醫學院及MIT等國際團隊合作完成，揭示肺癌透過神經系統抑制人體免疫防禦的新機制。
研究主持人李力恩博士表示，研究團隊利用肺癌小鼠模型發現，肺部原本就布滿感覺神經，這些神經平時負責偵測危險刺激，例如煙霧、異味、燙傷等；然而，肺癌形成後，腫瘤周圍竟聚集大量傷害性感受神經（nociceptive neurons），並釋放名為CGRP的神經傳導物質。
研究顯示，無論在人類肺癌患者或小鼠腫瘤組織中，CGRP表現量都明顯升高，而神經越活化，腫瘤生長越快。
相反地，當研究人員透過基因工程移除感覺神經後，小鼠腫瘤明顯縮小；若刻意活化神經，腫瘤則快速惡化，顯示神經系統並非只是傳遞疼痛訊號，而是肺癌惡化的重要推手。
免疫防線為何失靈？
研究也發現，神經活化會抑制腫瘤附近形成「第三級淋巴組織（Tertiary Lymphoid Structures，TLS）」。
李力恩解釋，一般人體淋巴結距離腫瘤較遠，免疫細胞完成活化後還需長途移動才能抵達戰場；但TLS就像直接設在腫瘤旁邊的「前線基地」，能讓免疫細胞迅速集結、訓練並攻擊癌細胞。
研究證實，當去除感覺神經後，小鼠肺部的TLS數量增加，免疫反應也變得更強，進一步抑制腫瘤生長。
臺大醫院也以社區安全作比喻，正常淋巴結如同城市裡的警察局，而TLS就像社區巡守隊，負責監控異常、召集免疫細胞共同對抗癌細胞；然而肺癌周圍神經卻不斷發送錯誤訊號，使巡守隊無法成立，讓癌細胞得以逃避免疫監控。
抽菸、空污都會活化神經
研究團隊另一項重要發現，是重新解釋了抽菸促進肺癌形成的機制。
李力恩指出，過去普遍認為香菸主要透過造成DNA突變導致肺癌，但從神經科學角度來看，香菸同時也是強烈刺激感覺神經的重要因素。
研究發現，當小鼠暴露於吸菸相關物質後，負責疼痛感知的神經會高度活化，體內CGRP濃度隨之上升，代表除了基因受損之外，神經系統受到刺激，也可能是肺癌形成的重要推手。
此外，研究團隊也初步觀察到，PM2.5空氣污染同樣會刺激相同神經路徑，因此未來也將進一步探討空污與肺癌之間的神經調控機制。
偏頭痛藥物「老藥新用」可望成抗癌幫手
既然神經會幫助肺癌生長，是否有方法阻斷這條路徑？李力恩表示，目前研究團隊已在小鼠身上嘗試利用治療偏頭痛相關CGRP阻斷藥物，搭配癌症免疫治療。
她指出，偏頭痛藥物本身就是透過阻斷神經傳導訊號發揮療效，因此有機會成為肺癌「斷電」的重要工具。
研究結果顯示，單獨接受免疫治療的小鼠平均存活約16至18天，但加入神經阻斷藥物後，存活時間可延長至30多天，存活率提升近五成，腫瘤生長速度也明顯減緩。
「當我們把偏頭痛藥物與免疫療法結合後，小鼠肺部的腫瘤生長趨勢有顯著減緩，存活率也顯著提升。簡單來說，就是腫瘤變小了，老鼠活得更久了。」
李力恩說，目前最具優勢的是採取「老藥新用（Drug Repurposing）」策略，由於偏頭痛藥物已具安全性資料，相較重新開發新藥，可望更快推進臨床研究。
不過，她也強調，目前仍屬前臨床研究階段，未來仍須完成1至3期人體臨床試驗，才能確認真正療效。
鎖定高神經活化患者「斷水＋斷電」治療
目前研究模型主要模擬第4期肺癌，也就是癌細胞已發生轉移的情況。李力恩指出，早期肺癌通常透過手術切除即可，而免疫治療最主要的適應症仍是晚期或轉移患者，因此未來若展開人體試驗，也將優先鎖定第4期病人。
研究團隊也觀察到，有吸菸史的小鼠治療效果較佳，因此未來不會所有肺癌患者都接受相同治療，而是希望透過檢測神經訊號表現，篩選神經活化程度較高的患者，進行更精準的治療。
此外，團隊也期待未來將此策略延伸至其他癌症，包括黑色素瘤、胰臟癌，甚至大腸癌、乳癌轉移至肺部等情況，評估是否同樣適用。
陳晉興強調，未來治療癌症不僅要「斷水」，抑制供應腫瘤養分的血管；更要「斷電」，阻斷促進癌症生長的神經訊號。透過同時調控血管、神經與免疫系統，將有機會發展出更有效的癌症治療策略。
臺大醫院院長余忠仁則表示，此次研究不僅展現臺大醫院與國際頂尖研究團隊的合作成果，也代表癌症神經科學的重要突破，未來將持續推動跨領域合作與精準醫療，讓更多基礎研究成果加速轉化為臨床治療，為肺癌患者帶來新的治療希望。
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